北京客戶端2022年4月20日訊 在我國(guó)慢性疾病中，心腦血管疾病的發(fā)病率及相關(guān)死亡率一直高居首位，究其原因，往往離不開(kāi)“血脂異常”這個(gè)誘因。為了預(yù)防和減少心腦血管疾病及其不良事件的發(fā)生，降脂治療是其中的重要一環(huán)。但現(xiàn)實(shí)中，有的患者不規(guī)律吃藥，有的患者吃藥效果不佳，因此醫(yī)學(xué)界一直在研究更有效的降血脂辦法。
北京朝陽(yáng)醫(yī)院藥事部主任藥師王華光介紹，近來(lái)不少人詢問(wèn)一種叫作Inclisiran的新型“降血脂疫苗”，據(jù)說(shuō)“打一針頂半年”。真有這種方便有效的治療方式嗎？對(duì)降脂這件事還有哪些需要了解的知識(shí)？今天我們來(lái)說(shuō)一說(shuō)。
“疫苗”實(shí)為新型降脂靶向藥
目前，我國(guó)已步入人口老齡化社會(huì)，心腦血管疾病人群日趨增加。對(duì)于長(zhǎng)期吃藥和打針這兩種降脂治療方式，后者對(duì)很多服藥依從性不好的人而言，更容易接受。那么，打針降血脂，能否推廣呢？
事實(shí)上，Inclisiran并非大家理解的能預(yù)防疾病的“疫苗”，而是一種降LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，俗稱“壞膽固醇”）的靶向治療藥物，這個(gè)藥物已相繼進(jìn)行了臨床I、II、III期試驗(yàn)，獲得了降脂的安全性及療效數(shù)據(jù)，并于2020年在歐洲上市，但目前在我國(guó)仍未獲批上市。
在歐洲獲批上市的Inclisiran用于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的降脂治療（心血管疾病二級(jí)預(yù)防：對(duì)已經(jīng)發(fā)生冠心病和其它動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目的是改善癥狀、防止病情進(jìn)展、改善預(yù)后，降低病死病殘率，同時(shí)防止疾病復(fù)發(fā)）。2021年12月底，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了Inclisiran上市應(yīng)用于雜合子家族性高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的治療。
Inclisiran是化學(xué)合成的小干擾核糖核酸（siRNA），它可以和肝細(xì)胞漿中PCSK9蛋白的信使RNA（mRNA）結(jié)合并將其降解，從而抑制PSCK9蛋白的表達(dá)，最終可降低血中低密度脂蛋白膽固醇的水平。
前期研究證實(shí)， Inclisiran能使低密度脂蛋白膽固醇的水平降低50%左右；同時(shí)它可以降低細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外PCSK9蛋白的水平，從而明顯、長(zhǎng)時(shí)間減少低密度脂蛋白膽固醇的濃度。臨床治療時(shí)只需每3-6個(gè)月皮下注射一次，患者的用藥依從性預(yù)計(jì)會(huì)提高。
根據(jù)當(dāng)前披露的信息，Inclisiran適用于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，可在飲食和生活方式干預(yù)且服用最大耐受劑量他汀基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合治療，以及適用于對(duì)他汀類藥物不耐受的患者進(jìn)行單藥治療。
不過(guò)，由于Inclisiran使用的安全性及有效性還需要擴(kuò)大樣本的臨床試驗(yàn)給予進(jìn)一步證實(shí)，現(xiàn)在談?wù)摯蠓秶茝V為時(shí)尚早。
醫(yī)生為何青睞他汀類藥物
目前在全世界范圍內(nèi)，降血脂的一線治療方案仍是口服降脂藥，那么這些降脂藥有何利弊？發(fā)展趨勢(shì)又如何呢？
對(duì)于血脂異常的患者而言，是否需要啟動(dòng)降脂藥物治療，一定是由醫(yī)生根據(jù)其病情、心血管病危險(xiǎn)分層、臟器功能等因素綜合考慮來(lái)決定的。其中部分患者需先進(jìn)行生活方式的改變，如戒煙、限酒、適量運(yùn)動(dòng)、控制體重、飲食調(diào)整等，再評(píng)估是否服用降脂藥。因此，發(fā)現(xiàn)血脂異常時(shí)，建議患者先就醫(yī)，而不是自行服藥。
眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的“罪魁禍?zhǔn)住薄２徽撌菄?guó)內(nèi)指南還是國(guó)際指南，他汀類藥物都是首選的降脂藥，它通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少體內(nèi)膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇的合成，從而發(fā)揮降脂作用。
臨床常用的他汀類藥物有很多，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等，根據(jù)患者的心血管病危險(xiǎn)分層及血脂水平來(lái)選用。其中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀屬于強(qiáng)效他?。黄シニ?、普伐他汀、辛伐他汀屬于中效他?。环ニ〉寞熜t較弱。一般情況下，根據(jù)降脂療效、不良反應(yīng)或耐受程度的不同，藥物在使用過(guò)程中還會(huì)進(jìn)行劑量或種類的調(diào)整。
如何避免肝損傷等副作用
門(mén)診中，患者最關(guān)心的是他汀類藥物導(dǎo)致肝損害或肌肉毒性的問(wèn)題，因擔(dān)心不良反應(yīng)而不愿服藥的患者不在少數(shù)。但是，血脂控制不好可能導(dǎo)致心腦血管疾病，甚至有生命危險(xiǎn)。所以，正確的做法是遵醫(yī)囑服藥，并且定期監(jiān)測(cè)身體情況。比如，開(kāi)始服藥后或調(diào)整方案后的4-6周，復(fù)查生化血脂、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶等指標(biāo)；同時(shí)關(guān)注自身是否出現(xiàn)惡心、食欲減退、肝區(qū)不適、肌肉酸痛或乏力等癥狀，及時(shí)就診告知醫(yī)生。
此外，他汀類藥物與其他藥物之間可能會(huì)產(chǎn)生相互作用。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要經(jīng)過(guò)肝臟CYP3A4（身體中一種重要的酶）代謝，容易與某些CYP3A4抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、環(huán)孢素等）發(fā)生相互作用，增加他汀類的血藥濃度，從而增加肝損害、肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議大家就診時(shí)，將自己服用的所有藥物包括保健品都告知醫(yī)生。
服用他汀類藥物，有以下注意事項(xiàng)：對(duì)藥物過(guò)敏者，應(yīng)立即停藥；嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥，不可隨意停藥或更改藥物；在服用他汀類藥物前、后均要進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶的檢測(cè)，以指導(dǎo)用藥；堅(jiān)持合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)，不能僅靠服用藥物來(lái)降低血脂，否則難以收到良好的治療效果；當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或肌酸激酶升高時(shí)，不要過(guò)度緊張而擅自停藥，請(qǐng)就診咨詢醫(yī)生；服藥期間出現(xiàn)任何不適應(yīng)及時(shí)就診，確定是否需要調(diào)整用藥方案。
哪些情況需另?yè)窳妓?/strong>
由于個(gè)體差異，有一部分患者對(duì)他汀類降脂藥不耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，服藥后檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶等指標(biāo)出現(xiàn)異常升高。對(duì)于這類患者，醫(yī)生會(huì)給予替代藥物，目前常用的替代藥物有3種，根據(jù)患者的情況來(lái)選用。
1.依折麥布。依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，具有良好的降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。對(duì)于部分不耐受他汀類藥物，或者服用他汀類出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者，可以選擇依折麥布進(jìn)行降脂治療。有些患者單獨(dú)使用他汀類藥物未達(dá)到降脂目標(biāo)，也可考慮加用依折麥布協(xié)同降脂。
需要注意的是，依折麥布在使用過(guò)程中也可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，但并非發(fā)生這種情況就需要馬上停藥，應(yīng)交由醫(yī)生甄別原因，再做處理。
2.貝特類藥物。貝特類藥物可顯著減少血中甘油三酯（TG）的水平，其降低甘油三酯的作用強(qiáng)于低密度脂蛋白膽固醇。研究表明，貝特類藥物可使低密度脂蛋白膽固醇降低20%、高密度脂蛋白膽固醇升高5%-20%、甘油三酯降低25%-50%。貝特類中常用的藥物是非諾貝特，根據(jù)患者血脂異常的情況，可以單用非諾貝特或與他汀類藥物聯(lián)合使用。
但需要注意的是，非諾貝特具有一定的肌肉毒性，因此，當(dāng)它與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)，最好分開(kāi)時(shí)間服用，如早上服用非諾貝特、晚上服用他汀類藥物。
3.PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗）。其實(shí)，目前臨床中也有通過(guò)皮下注射的降脂藥物PCSK9抑制劑，它可以選擇性結(jié)合循環(huán)中的PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin9型，這種酶一活躍，人體的“壞膽固醇”低密度脂蛋白膽固醇就會(huì)上升），減少血清中PCSK9的濃度，上調(diào)低密度脂蛋白受體數(shù)量，從而能大幅降低血中低密度脂蛋白膽固醇水平。近年來(lái)，一系列研究已證實(shí)PCSK9抑制劑在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病二級(jí)預(yù)防中的作用。對(duì)于使用傳統(tǒng)降脂藥物治療未能取得良好降脂效果或未達(dá)標(biāo)（包括家族性高膽固醇血癥患者）、產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)需要停藥、對(duì)他汀類等藥物不耐受者，均可考慮加用或換用PCSK9抑制劑。常用的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗和阿利西尤單抗，為皮下注射給藥，通常每2周或每個(gè)月注射一次，用法用量需個(gè)體化，由醫(yī)生評(píng)估決定。
最后，我們來(lái)梳理一下這3類藥物的使用：對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的二級(jí)預(yù)防來(lái)說(shuō)，一般首選他汀類降脂藥；如患者不能耐受任何種類和劑量的他汀類藥物，可考慮應(yīng)用依折麥布，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑；對(duì)于甘油三酯水平嚴(yán)重升高的患者（即TG≥5.6mmol/L）可首選貝特類藥物，以降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)TG＜5.6mmol/L后，再酌情加用他汀類藥物。
最后我們要提醒大家的是，無(wú)論是否服用降脂藥，都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式，這兩點(diǎn)是治療血脂異常的基礎(chǔ)。
（記者 汪丹）
